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2017/08
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同じ病気なのに、
病型は分かりませんが、私と同じ病気を患っている人の記事があったので。

 17歳のときに手足の自由が利かなくなる難病と診断され、料理人になる夢をあきらめた北海道旭川市の若者が、電子レンジで誰もが作れる料理のレシピを次々に考案して、インターネット上で公開している。「1冊の本にしたい」。そんな願いを聞いた仲間や支援者が、夢をかなえるための募金活動に動き始めた。

 下田昇兵さん(27)は旭川市内の高校生だった16歳のとき、手足がふらつく症状に見舞われた。翌年、「脊髄(せきずい)小脳変性症」と診断されて、高校を中退した。徐々に運動機能が失われる病気で、現在は訪問介護を受けながら車いすで生活。言葉を発するのが困難で、五十音の文字盤を指して会話する。

 同じ病気の母親が台所に立てなかったため、6歳のころから料理をしていた。自分の作ったものをおいしく食べてもらうのがうれしくて、高校時代には居酒屋で調理人のバイトもし、卒業後は調理師になるのが夢だった。だが診断からまもなく、医師に「火を扱うのは危険だ」と諭され、その道をあきらめた。

 自暴自棄になり引きこもりの時期もあったが、救ってくれたのも料理だった。電子レンジや炊飯器があれば、火を使わなくても調理ができる。これらを使った和洋中さまざまなレシピを考え、4年前から料理のウェブサイト「クックパッド」に載せるようになった。

私も料理が好きだったんですが、手の振えなどで包丁を上手く扱えないため、料理をすることから遠ざかっていました。でも、この記事を目にして、少しずつでもチャレンジしてみようと、勇気づけられました。

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テーマ : ひとりごと
ジャンル : 心と身体

理研からの回答がありました
昨日、理研に私の病気に関する質問と、研究に協力したい旨をダメもとで、送ってみました。

すると、返信がありましたが、気が付きませんでした。。。先程、その回答を呼んだのですが・・・。

以下は、その回答の全文です。

この度は、お問い合わせいただき誠にありがとうございます。

脊髄小脳変性症をお患いとのこと、心よりお見舞い申し上げます。

今回の研究成果ですが、動物実験の段階であり、
マウスのES細胞を用いた実験による研究成果であります。
この先、ヒトを対象とした臨床へと発展させるには、
まだまだ時間を必要とする研究であり、またどの程度時間がかかるのかも
現時点では予測できないのが実情です。
しかし、こうした基礎研究が将来の臨床研究の科学的な根拠になるという信念のもと、
基礎研究を進めております。

また、当研究所では、残念ながら患者様の治療など臨床に関わる行為は行なっておりません。
すぐに治療に役立つ情報ではなく恐縮ですが、少しでも研究を前に進めるよう
新しい研究成果を発信していく所存です。
私共も、一刻も早く臨床につながるように研究を進めてまいりますので、
今後ともご理解とご支援をいただければ幸いです。

と非常に、残念なものでした。でも、諦めずに待とうと思います。そして、どのぐらいの時間がかかるか分かりませんが、人での臨床試験が出来る様になったら、是非協力したいと思います。

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昨日の要約バージョンを見付けました
ヒトES細胞から小脳の神経組織への分化誘導に成功
-脳神経系疾患に対する発症原因の究明や治療法開発などに期待-


小脳は脳の中で大脳に次いで大きな部分を占め、身体の円滑な動きをつかさどっています。大脳と同じく「皮質」と呼ばれる層構造を形成し、プルキンエ細胞や顆粒細胞、ゴルジ細胞といった複数の細胞で構成されています。その中でも中心的な役割を果たしているのがプルキンエ細胞で、さまざまな部位からの情報が出入りします。プルキンエ細胞が障害を受け変性・脱落すると、うまく歩行できなかったり、手が震えたりする小脳性運動失調の症状を示します。
図3
ヒトES細胞由来の小脳プルキンエ細胞の選択的分離

理化学研究所の研究チームはこれまでに、多能性幹細胞を効率よく分化できる「無血清凝集浮遊培養法(SFEBq法)」という三次元浮遊培養法を開発し、これを用いてマウスES細胞(胚性幹細胞)からプルキンエ細胞を分化誘導することに成功しています。ただ、実験動物由来の細胞より、ヒト由来の細胞を使った病態の研究や薬など化合物の評価のほうが、より重要と考えられることから、SFEBq法をヒトES細胞に応用し、小脳の神経細胞、特にプルキンエ細胞の効率的に分化誘導できる培養法の開発に取り組みました。

SFEBq法は、基本的にヒトES細胞に応用できますが、細かな培養条件は異なります。そこで研究チームは、小脳神経への分化に影響を与えることなく、細胞凝集塊を安定に形成して神経分化を促進するため、さまざまな培養条件を最適化しました。その結果、ヒトES細胞から分化したプルキンエ細胞前駆細胞を長期間培養することで、大きな細胞体と樹状突起の伸展を確認しました。電気生理学的な解析でも、この細胞固有の神経活動が測定でき、それが形態的・機能的にも生体と非常によく似たプルキンエ細胞であることを確認しました。また、プルキンエ細胞と顆粒細胞を同一の細胞塊内で分化させ、自己組織化によって脳の神経組織をつくるように培養条件を検討したところ、これらがヒトの妊娠第1三半期に相当する小脳皮質構造を形成することも見いだしました。

この成果は、種々の脳神経疾患に対する再生医療への応用につながるものと考えられます。また現在、研究チームは、さまざまな種類の脊髄小脳変性症患者からのiPS細胞(人工多能性幹細胞)の樹立やプルキンエ細胞への分化誘導を試みています。患者由来のiPS細胞からプルキンエ細胞を作製することで、こうした疾患の発症原因の究明や治療方法の開発、創薬などの研究が加速するものと期待できます。

そして、理化学研究所に協力できるなら、協力したい旨のメールをしました。←返事が来るか分かりませんが、一応回答待ちです。

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先週の金曜日に書きましたが・・・4
今後の期待

今回の研究では、マウスのES細胞で開発したSFEBq法に改良を加え、ヒトES細胞をプルキンエ細胞を含む小脳の神経細胞へと分化させ、さらに小脳皮質構造へと誘導することに成功しました。特に、ヒトES細胞由来のプルキンエ細胞は、形態学的に生体でみられる細胞と非常によく似た特徴を有しており、電気生理学的にはマウスと同様の性質を持つことを示しました。

また、今回研究チームはヒトES細胞からプルキンエ細胞以外の小脳神経細胞を同時に産生することにも成功し、それらが初期の小脳皮質構造を形成することも見いだしました。このことから、将来的にはDandy-Walker症候群[次ページ9]などの奇形、髄芽腫[次ページ10]や上衣腫[次ページ11]など小児の小脳に多い腫瘍など、種々の脳神経系疾患に対する再生医療への応用も期待できます。現在、研究チームではさまざまな種類の脊髄小脳変性症患者からのiPS細胞の樹立や、プルキンエ細胞への分化誘導を試みています。これまで、ヒトの機能的な小脳の神経細胞はほとんど入手不可能で、脊髄小脳変性症の原因解明や治療法開発・創薬のためのツールはマウスなどの実験動物を使うしかありませんでした。しかし、今回の方法を用いて患者由来のiPS細胞からプルキンエ細胞を作製することで、こうした疾患の原因解明や治療法開発・創薬などの研究が加速すると期待できます。

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先週の金曜日に書きましたが・・・3
研究手法と成果

(1)ヒトES細胞からプルキンエ細胞の高効率な分化誘導

マウスES細胞で開発した分化誘導法(3次元浮遊培養法)は、基本的にヒトES細胞に応用できますが、細かい培養条件において異なる点が多くあります。小脳の神経細胞への分化に用いる「血清を含まない完全化学合成培地[次ページ8]」でヒトES細胞を培養すると、自己組織化による立体培養に欠かせない細胞凝集塊の形成が非常に脆弱になり、神経分化を維持するのが難しいことが分かりました。そこで、研究チームは小脳神経への分化に影響を与えることなく、細胞凝集塊を安定に形成し、神経分化を促進する因子の最適化を行いました。

まず、細胞死を防ぐための「ROCK阻害剤」注2)と神経分化を促進するための「トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)阻害剤」を培養液に添加して培養条件を最適化し、SFEBq法を使ってヒトES細胞の培養を始めました。その後、48~72時間の間にFGF2を添加しました(次ページ図2A)。すると、インスリンとFGF2の作用により14日目前後に小脳の発生に必須な峡部形成体のマーカー遺伝子(FGF8、WNT1)の発現が増加しました。網羅的な遺伝子発現解析(RNA-seq)の結果からも、小脳周辺領域に特徴的な遺伝子の発現が著しく増加していることが分かりました。21日目には、小脳の神経前駆細胞へと分化した細胞塊のうち約8割で小脳領域の幹細胞のマーカー(EN2)が発現し、26日目ごろからプルキンエ細胞前駆細胞のマーカー遺伝子(KIRREL2)が発現しました。そして35日目にはプルキンエ細胞の同定と分化に必須のタンパク質(KIRREL2、PTF1A、SKOR2)が発現しました(次ページ図2B)。これらマーカータンパクの発現様式は、胎生期のマウス小脳で観察されるものと非常に良く似ており、ヒトES細胞からプルキンエ細胞の発生過程が再現できていることが分かりました。
研究チームは、以前の研究でマウスES細胞由来のプルキンエ細胞は、発生の初期に発現する細胞表面タンパク質KIRREL2(Neph3としても知られている)に対する抗体によって選択的に分離できることを報告しています。今回、この方法がヒトES細胞由来のプルキンエ細胞にも応用できるかを試しました。その結果、培養35日目の神経前駆細胞の細胞塊のうち約3割がプルキンエ細胞前駆細胞へと分化し、KIRREL2で同細胞を選択的に分離することに成功しました。また、その純度が9割近いことが分かりました(次ページ図3)。これは、目的に応じて必要な細胞だけを選択的に純化できる可能性を示しており、再生医療には欠かせないツールになり得ると期待できます。さらに、プルキンエ細胞前駆細胞を長期間培養したところ、そのほとんどがプルキンエ細胞へと成長することも確かめました。
ES細胞全体でみると、大部分が神経前駆細胞となり、約3割がプルキンエ細胞へと分化しました。

(2)ヒトES細胞由来プルキンエ細胞の電気生理学的解析

神経細胞として機能することを示す最も重要な解析の1つに、電気生理学的解析があります。神経細胞の基本的な機能は、神経細胞自身の電気的興奮を軸索で伝播し、その先端で形成されるシナプスを介して別の神経細胞へと伝達させることです。このような電気的挙動を解析することによって、神経としての機能を持っているかどうかを調べることができます。プルキンエ細胞の場合は、神経細胞の中でも特徴的な電気的性質が知られています。ひとつは、神経細胞の自発的発火(他の細胞からの入力がなくても、高頻度で自発的な電気的興奮を繰り返す)、もうひとつは興奮性神経入力の選択性(多くの神経細胞には神経伝達物質のグルタミン酸の受容体が2種類存在するが、プルキンエ細胞では片方のAPMA型受容体がより優位に存在する)です。これらの特徴は実験動物のマウスやラットで古くから多くの報告がありますが、ヒトのプルキンエ細胞ではこれまで全く報告がありませんでした。これは、生きたプルキンエ細胞を入手し、長期間培養することが非常に難しいためです。

研究チームが行った電気生理学的解析の結果、ヒト由来ES細胞から作製したプルキンエ細胞もマウスとほぼ同様の特徴を有していることが分かりました。これはヒトのプルキンエ細胞を用いた解析としては、世界初の報告となります。また、この解析に用いた細胞を組織学的に解析したところ、大型の細胞体と樹状突起の伸展、プルキンエ細胞特異的なマーカー分子の発現が観察され、ヒトES細胞から、機能的にも形態学的にも生体と非常に良く似たプルキンエ細胞の分化誘導に成功したと考えられます(次ページ図4)。

(3)ヒトES細胞由来の胎生期小脳皮質構造の自己組織化

小脳皮質にはプルキンエ細胞だけでなく、顆粒細胞という脳の中では最も数が多いと考えられている神経細胞が存在します。顆粒細胞は、小さな細胞体と特徴的な形態の軸索を持ち、さまざまな部位から受け取った情報を、プルキンエ細胞に入力する役割を果たしています。発生の過程で、プルキンエ細胞は脳室側から生まれ、顆粒細胞は菱脳唇(りょうのうしん)と呼ばれる最も背側に存在する構造から生まれます。小脳皮質を構成する神経細胞がその種類によって異なる場所から生み出されることが、これまで効率良い小脳の分化培養法が実現しなかった原因の1つと考えられます。

マウスES細胞から小脳の神経細胞の分化誘導に成功した2010年の報告においても、プルキンエ細胞へと効率良く分化誘導できましたが、顆粒細胞を誘導するときには、特殊な誘導因子である骨形成タンパク質4型(BMP4)を添加しなければできませんでした。

研究チームは、ヒトES細胞からプルキンエ細胞を誘導する方法で、顆粒細胞の前駆細胞のマーカー分子が、同じ神経上皮細胞付近に発現することを観察していました。そこで、プルキンエ細胞と顆粒細胞を同一の細胞塊内で分化させ、自己組織化によって皮質構造をつくるように培養条件を検討したところ、14日目にFGF19を、28日目にCXCL12(SDF1としても知られる)を順に作用させると、脳室側から生まれる細胞群(プルキンエ細胞など)と菱脳唇から生まれる細胞群(顆粒細胞など)が同時に生じ、層構造を形成しました(次ページ図5)。各層の形態から、これが妊娠第1三半期に相当すると考えられました。


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